Mimo panujących upałów rankiem 5 sierpnia 352 roku znaleziono śnieg, który leżał na wzgórzu eskwilińskim. Inne podania wspominają, że powodem wzniesienia kościoła była stojąca w tym miejscu pogańska świątynia Junony Luciny, do której przychodziły kobiety, oczekujące rychłego rozwiązania. Papież Liberiusz wznosząc w tym miejscu świątynię chciał chrześcijańskie zwyczaje przeciwstawić pogańskim przesądom.

Budowę bazyliki rozpoczęto po soborze w Efezie w 431 roku. Miała stać się jedną z najwspanialszych, obok pozostałych trzech wielkich bazylik, najważniejszych w Rzymie, podkreślającą znaczenie Matki Bożej w Kościele. Silvio Negro znawca Rzymu stwierdził, że bazylika Santa Maria Maggiore wyróżnia się spośród pozostałych. Z zewnątrz przypomina budowlę z XVI wieku, ale wnętrze zachowało wiernie cechy stylu klasycznego, który przetrwał prawie niezmieniony do czasów współczesnych.

Przed główną fasadą bazyliki wznosi się kolumna, pochodząca z antycznej świątyni Makcencjusza. Bazylikę wyróżnia najwyższa w Wiecznym Mieście, licząca siedemdziesiąt pięć metrów romańska dzwonnica z 1377 roku. W górnej części fasady bazyliki znajduje się mozaika z XV wieku ze znaną postacią Chrystusa, która jest dziełem Ferdynanda Fugi - architekta z polowy XVIII wieku.

Nieopodal wejścia, z obu stron bazyliki, znajdują się nagrobki ścienne papieży Klemensa IX i Mikołaja IV. Niezwykłe wrażenie robi posadzka, wyłożona kolorowymi marmurami i porfirem, która jest dwunastowiecznym dziełem znanego rodu architektów Cosmatich. Wnętrze bazyliki podzielone jest na trzy nawy przez dwa szeregi kolumn jońskich pochodzących jeszcze ze świątyni pogańskiej. Zachowane zostały proporcje wnętrza zgodnie z założeniami Witruwiusza, rzymskiego architekta, żyjącego w I wieku przed Chrystusem.

Nad kolumnami, po obu stronach nawy głównej, znajdują się mozaiki z V wieku ukazujące sceny ze Starego Testamentu. Najpiękniejsza mozaika bazyliki wykonana została przez Jacopo Torritiego ucznia Cavalliniego w 1295 roku i znajduje się w półczaszy apsydy. Przedstawia ona tryumf Maryi. W purpurze, złocie i zieleni jest scena koronowania Matki Bożej przez jej Syna zasiadającego na tronie. Obok tronu stoją aniołowie, święci Piotr, Paweł i Franciszek oraz Męczący papież Mikołaj V. Natomiast z prawej strony tronu znajdują się święci Jan Chrzciciel, Jakub i Antoni oraz klęczący kardynał Jacopo Colonna. Jezus ze swoją Matką zostali ukazani w bardzo barwnej scenerii, co świadczy, że artysta był zainspirowany sztuką hellenistyczną. Autorem baldachimu znajdującego się nad głównym ołtarzem wspartego na czterech kolumnach z porfiru, oplecionych gałęziami z liśćmi z brązu jest Ferdynand Fugi. W porfirowej urnie znajdują się relikwie św. Mateusza Apostoła oraz innych świętych.

Bazylika jest przede wszystkim mocno związana z tradycjami bożonarodzeniowymi, tu znajdują się jedyne z pierwszych w sztuce sakralnej sceny betlejemskie. Historia relikwii żłóbka otoczona jest wieloma niewyjaśnionymi tajemnicami. Relikwii nie oszczędził los. Początkowo znajdowały się w ołowianej skrzynce później w srebrnej, ozdobionej płaskorzeźbami W latach 1848-1849 relikwiarz zaginął w niewy jaśnionych okolicznościach. Za pontyfikatu Piusa IX został odnaleziony i przeniesiony do krypty pod ołtarzem głównym, gdzie znajduje się do chwili obecnej. W okresie Bożego Narodzenia relikwiarz wystawiany jest przed ołtarz główny.

Na szczególną uwagę zasługują dwie kaplice: Paolińska i Sykstyńska. W Paolińskiej, ozdobionej licznymi dziełami sztuki wyróżniają się freski Cavaliere d'Arpino i Flaminia Ponziego oraz grobowce Pawła V i Klemensa VIII będące dziełem Flaminia Ponziego. W Sykstyńskiej jedna z płaskorzeźb przedstawia scenę pojednania króla polskiego Zygmunta III z cesarzem Austrii.

W bazylice Santa Maria Maggiore spoczywa jeden z największych rzeźbiarzy i architektów włoskich Gian Lorenzo Bernini.

26 kwietnia 2025 roku w prostym ziemnym grobie z płytą z jedynym napisem: Franciscus został tu pochowany papież Franciszek.

Warto wiedzieć

• Sufit w bazylice Santa Maria Maggiore jest dziełem Giuliana da Sangallo. Złoto, znajdujące się na suficie zostało podobno przywiezione przez Krzysztofa Kolumba z Ameryki.
• W bazylice S. Maria Maggiore każdego roku Ojciec Święty Jan Paweł II odprawiał Mszę świętą 8 grudnia w święto Niepokalanego Poczęcia. Przed tą świątynią kończył Jan Paweł II procesję Bożego Ciała, prowadząc ją z bazyliki św. Jana na Lateranie.
• W 1611 roku na szczycie starożytnej marmurowej kolumny, pochodzącej z bazyliki Maksencjusza i Konstantyna ustawiono brązową figurę Maryi z Dzieciątkiem.
• W kaplicy Paolińskiej, którą zaprojektował Flaminio Ponzio, znajduje się legendarny wizerunek Matki Bożej. Według jednych podań pochodzi on z IX wieku, zaś inne głoszą, iż namalował go święty Łukasz.
• Bazylika Santa Maria Maggiore zwana była często "rzymskim Betlejem". Przy niej istniało oratorium z betlejemską grotą z kawałkami skał przywiezionych z miejsca narodzenia Chrystusa.
• Adam Mickiewicz brał udział w Pasterce w 1829 roku odprawianej właśnie w bazylice Santa Maria Maggiore. Papież Pius VII z powodu złego stanu zdrowia Pasterki nie odprawił, zastąpił go kardynał Bartolomeo Pacca.
• Kaplica Sforzów, znajdująca się w bazylice, zbudowana została przez Giacomo delia Portę w latach 1564-1573. Ciekawostką jest fakt, że architekt przy jej budowie wykorzystywał rysunki Michała Anioła.
• W 1893 roku przeprowadzono bardzo szczegółowe badania relikwii żłóbka. Stwierdzono wówczas, że jest to pięć deszczułek. Najdłuższa jest prawdopodobnie częścią zaginionego obrazu przedstawiającego Boże Narodzenie. Pozostałe cztery pochodzą z drzewa figi morwowej i uważane są za podstawę kołyski z terrakoty. Takie kołyski używane były w Palestynie w czasach dzieciństwa Jezusa.