Urodzona w Yorku (Anglia) w protestanckiej rodzinie Middletonów od młodości wyróżniała się urodą, rozumem i pogodą ducha. W 1571 r. wyszła za mąż za Jana Clitherow, zamożnego hodowcę bydła. Trzy lata później przeszła na katolicyzm. W duchu katolickim wychowywała też swoje dzieci, nie napotykając na opór ze strony męża protestanta. Jej córka została później zakonnicą, a syn księdzem.

     Wspomagała prześladowanych księży katolickich i udzielała im schronienia. W jej domu potajemnie sprawowano też Eucharystię. Nie uszło to uwadze władz. W marcu 1586 r. została aresztowana wraz ze swoimi dziećmi za pomoc udzielaną ściganemu duchownemu. Dzieci uwolniono, a Małgorzata została skazana na śmierć przez zmiażdżenie. "Sędziowie zadecydowali, że mam umrzeć w najbliższy piątek. Czuję, że ciało moje jest słabe i zatrwożone tą wieścią, ale duch raduje się wielce" - pisała przed śmiercią. Po okrutnych torturach odeszła do Pana w Wielki Piątek 25 marca 1586 r.

     Zwana "Perłą Yorku" Małgorzata beatyfikowana była w 1929 r. przez Piusa XI. Kanonizował ją w 1970 r. Paweł VI wraz z grupą męczenników angielskich.