Za pontyfikatu Sykstusa II cesarz Walerian, który początkowo był tolerancyjny wobec chrześcijan, rozpoczął kolejne w historii Rzymu ich krwawe prześladowanie. Nakazał aresztować i zgładzić wszystkich hierarchów Kościoła, a także znaczących świeckich. Papież został pojmany przez żołnierzy rzymskich 6 sierpnia 258 r. podczas celebrowania Mszy Świętej w katakumbach św. Kaliksta. Natychmiast go ścięto. Wraz z nim śmierć męczeńską ponieśli także diakoni: January, Wincenty, Magnus i Stefan. Dwaj inni diakoni, Felicissimus i Agapit, ponieśli śmierć tego samego dnia, a kilka dni potem - diakon Wawrzyniec, zarządca majątku kościelnego, który mówił, że największym skarbem Kościoła są ubodzy. Męczęńską śmierć w roku 258 poniósł też nawrócony żołnierzy rzymski św. Roman.

Imię Sykstusa II wymieniane jest w Kanonie rzymskim (w I Modlitwie Eucharystycznej), syryjskim i kartagińskim. Pochowany jest w Rzymie w katakumbach św. Kaliksta. Jego grób, a także ośmiu innych papieży z III w., odkrył w 1854 r. Giovanni Battista de Rossi, włoski archeolog, zwany ojcem archeologii chrześcijańskiej.

Po śmierci Sykstusa stolica biskupów rzymskich była nieobsadzona przez rok. Dopiero 22 lipca 259 r. papieżem został wybrany Dionizy, również Grek.

Modlitwa do św. Sykstusa II

Modlitwa do św. Sykstusa II