Za Klemensa VII miało miejsce tragiczne wydarzenie: składające się z najemników niemieckich oraz awanturników hiszpańskich i włoskich wojska Karola de Bourbon, wtargnęły w 1527 r. do Rzymu łupiąc miasto i niszcząc wiele zabytkowych budowli. Przez 14 lat nie prowadzono żadnych prac przy rozpoczętym kościele. Sytuacja zmieniła się po wyborze Pawła III z rodu Farnese. Przez dziesięć lat (1536-46) budową kierował Antonio Sangallo. Kolejny zwrot nastąpił po objęciu nadzoru architektonicznego przez 72-letniego już wtedy Michała Anioła, który nie przyjął żadnego wynagrodzenia za swoją pracę, gdyż dzieło swe chciał przeznaczyć na chwałę Boga, na cześć św. Piotra i na zbawienie swej duszy. Postawił jednak warunek: będzie miał wolną rękę w projektowaniu i realizacji budowli.

Kwintesencją całej bazyliki jest zaprojektowana przezeń gigantyczna kopuła. W bazylice znajduje się słynna rzeźba Michała Anioła - Pieta. On jest również autorem fresków w Kaplicy Sykstyńskiej oraz "Sądu Ostatecznego". Na uwagę zasługuje również monumentalna fasada Bazyliki św. Piotra, wzniesiona za pontyfikatu Pawła V, o wymiarach 116 m szerokości i 50 m wysokości, podzielona ośmioma kolosalnymi kolumnami korynckimi oraz dwoma pilastrami. Całość wieńczy wysoka attyka. Niestety, Carlo Maderna zmienił niektóre szczegóły fasady zaprojektowanej przez Michała Anioła, przez co naruszył jej harmonię. Na attyce umieszczono trzynaście 6-metrowych rzeźb przedstawiających Chrystusa, św. Jana Chrzciciela i jedenastu Apostołów. Posągi Piotra i Pawła ustawiono na placu przed bazyliką.

W 1623 r. Urban VIII zlecił młodemu, ale już znanemu rzeźbiarzowi Gian Lorenzo Berniniemu wzniesienie tzw. baldachimu nad ołtarzem papieskim, usytuowanym na przecięciu nawy głównej i transeptu. Cztery spiralne - kolumny podtrzymują płaskie "podniebienie". Trudno uwierzyć, że ważąc 60 ton wznoszą się one na wysokość prawie 30 metrów! W centralnej absydzie bazyliki usytuowano katedrę, czyli tron św. Piotra, podtrzymywany przez czterech Ojców Kościoła.

Ten sam artysta jest autorem tzw. kolumnady obejmującej Plac św. Piotra. Składają się na nią 284 trzynastometrowe kolumny i 8 pilastrów. Usytuowano je w czterech rzędach w taki sposób, iż zewnętrzne "chowają się" za kolumny wewnętrzne. Na środku placu wznosi się 40-metrowy obelisk egipski, a po obydwu jego stronach ustawiono dwie uruchomione 330 lat temu fontanny.