We wnętrzu pięknej bazyliki, zbudowanej staraniem wielu papieży (ukończona w roku 1538 za Pawła III), pod wspaniałą kopułą znajduje się cenna pamiątka - Domek Nazaretański, czyli, jak podaje złocony napis na frontonie bazyliki, "Domek Maryi, Matki Bożej, gdzie Słowo ciałem się stało". Istnieje przekonanie, że Domek ten w sposób cudowny został przeniesiony z Nazaretu do Loreto, aby nie był zbeszczeszczony lub zniszczony podczas najazdu muzułmanów na Ziemię Świętą. Ostatnie badania wykazują, że został on przewieziony morzem przez krzyżowców.

W Loreto doznaje czci od roku 1295. Wewnątrz Domku, na centralnym miejscu, znajduje się prawie metrowej wysokości figura Matki Bożej z Dzieciątkiem Jezus na ręku, wykonana z drewna cedrowego, które nosi ślady dawnej polichromii. Statua ta, ozdobiona kosztowną szatą, została skradziona w czasie rewolucji francuskiej i dłuższy czas była wystawiona w bibliotece miejskiej w Paryżu jako model starożytnej rzeźby. Cesarz Napoleon polecił figurę zwrócić do Loreto, gdzie wśród wielkiej radości wiernych ustawiono ją na dawnym miejscu. Papież powtórnie ozdobił statuę kosztowną suknią, a na głowy Jezusa i Maryi włożył złote diademy.

Zewnętrzne ściany Domku zdobią płaskorzeźby z kararyjskiego marmuru, które przedstawiają sceny z życia Matki Bożej, postacie proroków i Sybilli oraz świętych czcicieli Maryi.

Na sklepieniu bazyliki Cezar Maccari namalował Najświętszą Maryję Pannę w otoczeniu świętych patriarchów, proroków, męczenników, wyznawców, dziewic i aniołów, którzy trzymają wstęgi z wypisanymi na nich wezwaniami powszechnie znanej Litanii Loretańskiej.

Wielu (47) papieży odwiedziło sanktuarium w Loreto, niektórzy wielokrotnie. Pius IX był tam siedem razy. W bulli wydanej 26 sierpnia 1852 roku napisał: "Najświętszy i najdostojniejszy Domek Loretański, uświęcony Tajemnicą Boską, uszlachetniony licznymi cudami, uczczony współubieganiem się o hołdy i dary dla niego i napływem niezliczonych tłumów pielgrzymów, napełnia cały świat katolicki chwałą swojego imienia i ma prawo zupełnie być przedmiotem czci wszystkich narodów".

Ojciec Święty Jan Paweł II odwiedził sanktuarium 8 września 1979 roku w uroczystość Narodzenia NMP.